Summary Class notes - Pathofysiologie & Neurofarmacologie

Course
- Pathofysiologie & Neurofarmacologie
- .
- 2019 - 2020
- Universiteit van Amsterdam
- Bèta-gamma
344 Flashcards & Notes
1 Students
  • These summaries

  • +380.000 other summaries

  • A unique study tool

  • A rehearsal system for this summary

  • Studycoaching with videos

Remember faster, study better. Scientifically proven.

Summary - Class notes - Pathofysiologie & Neurofarmacologie

  • 1567461600 Introductie farmacologie en communicatie CNS

  • Wat is farmacologie?
    De wetenschap die moleculen (of mengsels daarvan) onderzoekt ter preventie, diagnose en behandeling van ziekten.
  • Welke vraag beantwoord de farmacokinetiek?
    Wat doet het lichaam met de drug? 
    • sinds 1950's 
    • drug metabolism
    • delivery (BBB)
      • drug clearance 
  • Welke vraag beantwoord de farmacodynamica?
    Wat doet de drug met het lichaam?
    • enkele eeuwen
    • interactie met receptoren 
  • Wat is de hoofdvraag in klinische farmacologie?
    Wat doet de drug met de patiënt? (effectiviteit, veiligheid, kinetiek)
    - variabiliteit binnen individuen
    -artsen en apothekers
  • Wat is de hoofdvraag van de farmacotherapie?
    Hoe kan de patiënt geholpen worden?
    (ging vooraf aan de farmacologie als wetenschap!)

    nieuwe ontwikkelingen: farmacogenetica en personalised medicine
  • Wat is farmacogenetica?
    De zoektocht naar genetische factoren om de effectiviteit van een therapie te kunnen voorspellen. 
    • variatie in farmacokinetische factoren (absorptie, distributie, eliminatie, zoals drug metabolizing enzymes)
    • variatie in farmacodynamische factoren (receptoren, enzymen, second messenger systemen (bijv polymorfisme in gen voor serotonine transporter
    onthoudt dat andere factoren, zoals geslacht, omgeving, dieet..., ook allemaal een rol spelen!
  • Wat is er zo specifiek aan neurofarmacologie?
    Gaat om ingrijpen in synaptische signaaloverdracht, in tegenstelling tot endocriene (hormonale) signalen. Door de specifieke morfologie van het CNS is er sprake van een rapid onset, rapid termination, specifieke lokalisatie en een hoge mate van integratie (synaptic wiring). 

    * drugs zijn in staat om met deze processen te interacteren maar kunnen nooit endogene transmitter acties precies nabootsen.
  • De synthese van amine en aminozuur transmitters vindt voornamelijk plaats in de axon terminal. Enzymen worden echter geproduceerd in cellichaam, en worden vervolgens langzaam axonaal getransporteerd. Na afgifte worden (precursors van) de amines/aminozuren weer opgenomen.

    De synthese van peptide transmitters vindt voornamelijk plaats in het cellichaam (meestal eerst in de vorm van een precursor), waarna axonaal transport plaatsvindt.
  • Er bestaan ook neurotransmitters die gereleased worden via een non-vesiculair systeem. Welke typen neurotransmitters gaat het om?
    • Gassen (bijv NO)
    • Lipiden (bijv endocannabinoiden)
  • Op welke drie processen is de terminatie van synaptische transmissie gebaseerd?
    • heropname
    • enzymatische inactivatie
    • diffusie
    De relatieve rol van elk proces verschilt per neurotransmittersysteem. In sommige gevallen vindt heropname plaats na enzymatische inactivatie.
  • Noem de 5 globale processen binnen de CNS communicatie waar farmacologisch op ingegrepen kan worden.
    • elektrische propagatie van signalen over de neuronale mebranen
    • synthese en opslag van neurotransmitters
    • transmitter afgifte
    • activatie van receptoren op post-synaptische cellen
    • inactivatie van de transmitters
  • 1567548002 farmacokinetiek

  • Wat is het verdelingsvolume?
    Virtueel volume waarin het geneesmiddel zich lijkt te verdelen in het lichaam (in liter of liter/kg). 
    is eigenlijk een eigenschap van het geneesmiddel: lipofiliteit en hoe makkelijk het aan ewitten bindt bijvoorbeeld dragen allemaal bij.
  • Geneesmiddelen bewegen zich over celmembranen door diffusie. Welke factoren hebben hier invloed op?
    • Grootte
    • zuur/base
    • lipofiliteit vs hydrofiliteit
    • polariteit
  • Wat is de halfwaardetijd?
    Tijd waarin de plasmaconcentratie van een geneesmiddel halveert.
  • Welke afkorting reflecteert de weg van een geneesmiddel?
    (L)ADME
    • liberation = tablet moet uiteenvallen
    • absorptie
    • distributie
    • metabolisme
    • excretie 
  • Wat is de klaring?
    Hoeveelheid bloed die per tijdseenheid volledig van het geneesmiddel ontdaan wordt (ml/min)
  • Kunnen geneesmiddelen alleen in geïoniseerde of alleen in niet-geïoniseerde vorm het celmembraan over diffunderen? Hoe draagt dit bij aan een effect van pH?
    • Alleen in niet-geïoniseerde vorm
    • hoe verder een molecuul zich bevindt van zijn pKa, hoe groter de fractie aanwezig in geïoniseerde vorm --> minder opname
    • een zuur geneesmiddel is geladen in basische omgeving --> slechte opname
  • Welke afkorting geeft de weg van het geneesmiddel weer? Leg uit.
    (L)ADME
    • L = liberatie (tablet/capsule moet uiteenvallen)
    • A = absorptie
    • D = distributie
    • M = metabolisme
    • E= excretie 
  • Noem 2 type transporters waarmee geneesmiddelen het membraan over kunnen.
    • SLC (solute carrier) transporters: passief, gradiënt gedreven
    • ATP-binding casette (ABC) transporters: actief, kost ATP
  • Geneesmiddelen bewegen zich door het lichaam middels diffusie. Dit kan alleen plaatsvinden als het geneesmiddel in niet-geïoniseerde vorm is!
  • Wat is het verdelingsvolume?
    • V(d), virtueel volume
    • eigenschap van geneesmiddel
    • bepaald door o.a. Eiwitbinding, weefselbinding, lipofiliteit
  • Wat is de invloed van de pH op de ionisatiegraad van een geneesmiddel?
    PH geeft eigenlijk weer hoeveel H+ beschikbaar is. Lage pH --> veel H+ beschikbaar --> drug relatief veel in zure vorm aanwezig. Als de drug dus een base is in een zure omgeving is een groot deel geladen. Een base is dus juist grotendeels neutraal aanwezig bij een hoge pH.


    Hoe verder een zuur of base van z’n pKa af is, hoe groter de fractie is die geïoniseerd is.  
  • Wat is klaring?
    De hoeveelheid plasma die per tijdseenheid volledig gezuiverd wordt van het geneesmiddel.
  • Geneesmiddelen bewegen zich over membranen via diffusie. Noem 4 factoren die hier invloed op hebben.
    • Grootte
    • lipofiliteit vs hydrofiliteit
    • zuur of base
    • polariteit
  • Wat is de halfwaardetijd?
    Tijd waarin de plasmaconcentratie geneesmiddel halveert.
  • Geneesmiddelen worden niet alleen via diffusie over membranen getransporteerd: ook via carriers. Noem twee typen carriers.
    • Solute carrier (SLC) transporters 
      • passief proces (gradiënt gedreven)
      • bijv organic anion/cation transporters
    • ATP-binding casette (ABC) transporters
      • actief transport (ATP gedreven)
      • bijv P-glycoproteïne
  • Wat is een maat voor de blootstelling aan een geneesmiddel?
    De AUC: area under the curve.
  • Wat is parenterale toediening?
    Alle niet-orale toediening
  • Wat is de biologische beschikbaarheid?
    De fractie van de dosis die de lever passeert en dus in de systemische circulatie terechtkomt. (F)
    IV: dus altijd 100%!
  • Wat is in de grafiek een maat voor de blootstelling aan een geneesmiddel?
    AUC: area under the curve.
  • Wat houdt het begrip steady state concentratie in?
    Een steady state ontstaat altijd wanneer er een halfwaardetijd is (3-5 keer halfwaardetijd). 
    = lineaire kinetiek/1e orde kinetiek

    wanneer steady state optreedt hangt af van halfwaardetijd, hoe hoog de steady state concentratie is hangt af van halfwaardetijd en doseerinterval.
  • Wanneer is er sprake van nulde-orde kinetiek/niet-lineaire kinetiek?
    Geen halfwaardetijd:
    eliminatieprocessen raken soms verzadigd bij hogere concentraties: er kan dan nog maar een deel per tijdseenheid worden geëlimineerd.  

    bijv alcohol
  • Hoe kan de steady state concentratie eerder bereikt worden?
    Door een oplaaddosis te geven. (kan nodig zijn bij geneesmiddelen met zeer lange halfwaardetijd)

    D(L) = C(0) x V(d)
  • Wat houdt het first pass effect in?
    Een deel van het opgenomen geneesmiddel wordt bij eerste passage door de lever alweer gematoboliseerd.
  • Wat is biologische beschikbaarheid?
    Fractie van de dosis die de lever passeert en dus in de systemsiche circulatie komt. Na intraveneuze toediening is de biologische beschikbaarheid dus altijd 100%. 

    letter = F
  • Wanneer ontstaat een steady state concentratie?
    Altijd als er een halfwaardetijd is: eerste orde kinetiek/lineaire kinetiek. De halfwaardetijd bepaalt wanneer steady state optreedt (3-5 * t(1/2)), dosis en halfwaardetijd samen bepalen de hoogte van de steady state concentratie. 
     
    C(ss) = 1.44 * F * D * t(1/2) /(Vd * delta-t)
  • Hoe kan de steady state sneller bereikt worden?
    Door een oplaaddosis toe te dienen. Nodig bij een relatief lange halfwaardetijd. 
    hoogte hiervan hangt af van Vd:
    D(L) = C0 * Vd
Read the full summary
This summary. +380.000 other summaries. A unique study tool. A rehearsal system for this summary. Studycoaching with videos.

Summary - Class notes - Pathofysiologie en Neurofarmacologie

  • 1570053600 "epilepsie"

  • Wat zijn de kenmerken van epilepsie?
    1. Aanval komt onverwacht
    2. Ongecontroleerde bewegingen (spierkrampen -en schokken)
    3. Daling van bewustzijn
    4. Verstoorde spraak
    5. Incontinentie
  • Wat zijn de gevolgen van een epileptische aanval?
    1. Cognitieve problemen
    2. Verwondingen
    3. Beperkingen activiteiten (autorijden, werken)
    4. Kwaliteit van leven wordt lager gewaardeerd
    5. Psychische en sociale problemen (depressie/angst)
    6. Sociale isolatie
  • Hoe moet je handelen als iemand een aanval heeft?
    1. Maak ruimte
    2. Niets tussen tanden stoppen
    3. Bewegingen niet tegenhouden
    4. Na aanval stabiele zijligging
    5. 112 bellen als aanval langer dan 5 min duurt.
  • Hoe wordt epilepsie gedefinieerd?
    1. 2 niet opgewekte aanvallen moeten binnen 24h plaatsvinden
    2. Diagnose van epilepsie syndroom
    3. Een onopgewekte aanval met een kans van 60% in de volgende 10 jaar dat er weer een aanval plaatsvindt.
  • Wat is de definitie van een aanval?
    De klinische manifestatie van een abnormale ontlading van een groep hersencellen
  • Kans van overlijden door epilepsie is groter door ongelukken en SUDEP (sudden unexplained death in epilepsy
  • Wat zijn de 3 grootste comorbiditeiten?
    ADHD, Bipolar disorder & movement disorder
  • Wat is het verschil tussen incidentie en prevalentie?
    Incidentie betekent aantal nieuwe gevallen met een bepaalde aandoening per levensjaar per 1000
    Prevalentie betekent aantal gevallen per levensjaar per 1000
  • Wat betekent een DALY?
    Het aantal levensjaren gecorrigeerd voor beperkingen (1 DLAY is 1 verloren levensjaar)
  • Wat is de erg simplistische voorstelling van epilepsie?
    Epilepsie komt door versterkte excitatie en verminderde inhibitie
  • De diagnose wordt vastgesteld dmv Video+EEG (MEG) of beeldvorming: MRI of aanvullend onderzoek zoals bloedonderzoek voor genetica, antilichamen, parasieten, hormonen en metabolisme
  • Bij de classificatie van epilepsie worden 3 verschillende type aanvallen onderscheiden, welke? En wat houden ze in?
    1. Focaal: seizure focus gelimiteerd tot 1 hemisfeer
    2. Gegeneraliseerd: aanval verspreidt zich heel snel over beide hemisferen (bilateraal) (blijft niet eerst op 1 plek)
    3.   Onbekende oorsprong
  • Soms kan een aanval met focale oorsprong zich uitbreiden tot een bilaterale aanval
  • Wat is het verschil tussen een aanval met focale oorsprong die zich uitbreidt tot een bilaterale aanval en een gegeneraliseerde aanval?
    Een aanval met focale oorsprong blijft eerst op 1 plek, en een gegeneraliseerde aanval niet, deze spreidt zich heel snel over beide hemisferen
  • Wat is de etiologie van Epilepsie? En welke komt het meeste voor?
    1. Genetisch (komt het meeste voor, meer dan 50%)
    2. Structureel (trauma, vasculair, tumor)
    3. Infectie
    4. Metabool
    5. Immuun
    6. Onbekende oorzaak
  • Wat is het syndroom van epilepsie?
    Er zijn erg veel verschillende syndromen, maar temporaalkwab epilepsie is bij volwassenen het meest voorkomende syndroom
  • Wat zijn de karakteristieke veranderingen in  de temporaalkwab?
    1. Hippocampale sclerose waaronder 2 dingen valt: verlies van neuronen en proliferatie van glia (gliose)
    2. Herschikking van synapsen (o.a. Mossy fiber sprouting)
  • Veel verlies van granule cellen bij epilepsie met hippocampale sclerose
  • Axonen van granule cellen bevatten zink en zin kan je aankleuren mbv histochemische kleuring.
  • Wat houdt mossy fiber sprouting in?
    Bij mensen met epilepsie ontstaat een nieuwe band, reorganisatie. Nog niet duidelijk of dit een oorzaak van epilepsie is of een poging tot herstel. Dit draagt waarschijnlijk bij aan excitatie waardoor de epilepsie nog makkelijker plaats kan vinden.
  • Wat houdt gliose in?
    Hippocampus zit bij epilepsie vol met astrocyten, net zoals bij microglia.
  • Bij temporaalkwabepilepise zie je veel dikkere en grotere glia cellen en minder neuronen in hippocampus en reorganisatie van de baan bij epilepsie.
  • Wat betekent de latente periode van epilepsie?
    De epilepsie openbaart zich nog niet, maar hersenstructuren veranderen al wel. Openbaart zich bij mensen pas na maanden of jaren
  • Wat illustreert deze afbeelding?
    De bodem is het erfelijke pakket wat je mee krijgt om epilepsie te ontwikkelen, de zijstromen kunnen bijdragen aan het ontwikkelen van een aanval: hersenschade, emotionele vernaderingen, lichamelijke aandoeningen. En alles in de berg, zoals dehydratie en drugs kunnen de drempel voor het ontwikkelen van epilepsie verlagen.
    epilepsie is multifactorieel.
  • Veel anti-epileptica werken op natriumkanalen. Wanneer het kanaal dicht is, kunnen er 4 verschillende anti-epileptica op binden, natrium kan hierdoor niet meer naar binnen stromen.
  • Op wat voor andere processen hebben ani-epileptica effect op?
    1. Verhogen van GABA (meer inhibitie)
    2.  Verminderen release van vesicles (glutamaat vesicles)
  • Wat voor probleem mbt aanvallen is er met de medicatie?
    30% is farmacoresistent. Aanvallen worden niet voldoende onderdrukt door medicatie
  • Wat zijn de eisen die gesteld worden voordat je farmacoresistent verklaard wordt?
    1.Minimaal 2 medicijnen hebben geprobeerd die bij het specifieke syndroom passen 
    2. En de juiste dosis moet gebruikt zijn
  • Wat zijn alternatieve therapieën voor Epilepsie als medicatie niet werkt? En wat zijn voor/nadelen ervan?
    1. Chirurgie:  niet in taalgebied (wernicke) maar is invasief(binnendringen lichaamsdeel) en ingrijpend, leer-en geheugenproblemen
    2.  Deep brain of nervus vagus stimulatie: mechanisme is niet duidelijk en niet altijd effectief. Invasief.
    3. Ketogeen dieet (vooral voor kinderen): veel vet, geen koolhydraten--> ketonen gevormd. Niet levenslang te volgen en niet altijd effectief.
  • Wat zijn de 2 hypotheses van de oorzaak van farmacoresistentie?
    1. Target hypothese (verandering van farmacologische targets): wanneer er een verandering plaatsvindt kunnen de anti-epileptica niet meer goed binden waardoor er nog wel natrium de cel in blijft stromen.
    2. Transporter hypothese (anti-epileptica komen niet (goed) het brein in: de transporter pompt het weer de bloedbaan in waardoor er minder kan binden aan de neuronen. Door up-regulatie van transporters minder anti-epileptica in het brein.
  • Wat zijn 2 ideeën van nieuwe therapieën op basis van de target en de transporter hypothese?
    Target hypothese: Ontwikkelen nieuwe medicatie die niet op ionkanalen werkt.


    Transporter hypothese: Remmen van de transporters. 
  • Wat zijn kanttekeningen voor het ontwikkelen van nieuwe medicatie?
    Welk nieuw target?
    Bij ander diermodel is er gevaar voor predictive validity (more of the same)
    meeste patienten zijn resistent voor alle anti-epileptica, die allemaal op een andere target werken, dus lijkt target hypothese niet handig
  • Transporter hypothese leek goed maar bleek dat er tolerantie ontwikkelde. Transporters P-gp waren geblokkeerd waardoor een korte tijd aanvallen onderdrukt waren.
  • Wat zijn de nadelen van het remmen van de transporters?
    1. Risico op verlies beschermende functie (risico dat meer stoffen over de BBB gaan, wat resulteert in minder bescherming)
    2. optreden van tolerantie
  • Hoe zijn de Na+, K+ en Cl- ionen betrokken bij prikkelgeleiding?
    Wanneer natrium de cel instroomt ontstaat er een actiepotentiaal, kalium stroomt naar buiten en zorgt voor hyperpolarizatie. Wanneer chloride naar binnen stroomt resulteert dit ook in een hyperpolarizatie. Anti-epileptica wrken op natriumkanalen omdat die de gradient in het brein bepalen.
  • Bij epilepsie zijn er na een actiepotentiaal nog meer spikes, dit is te meten met EEG
  • Wat zijn ionotrope glutamaat receptoren?
    AMPA, Kainate, NMDA. Natrium kan de cel in als glutamaat bindt aan de ampa receptoren. Ca2+ is een second messenger.
  • GABA-A is ionotroop en zorgt dat chloride naar binnen stroomt en hierdoor hyperpolarizatie ontstaat.
  • Er moet medicatie voor epilepsie gevonden worden die de glutamaterge synapsen remt en GABAerge synapsen exciteert.
  • Mutaties in voltage gated natrium kanaal kunnen helpen bij ontwikkeling van epilepsie
  • Wat doet de stof lamotrigine met het voltage-gated natrium kanaal?
    Zorgt ervoor dat het kanaal voor een langere tijd inactief is waardoor er geen natrium de cel in kan stromen.
  • Voor welke fase van de natriumkanalen hebben anti-epileptica een hoge affiniteit?
    Inactieve natrium kanalen (houden de kanalen inactief). Zoals lamotrigine en carbamazepine.
  • Je wilt niet de hele tijd natriumkanalen blokkeren want is belangrijk voor normale processen in het brein. Nu stof ontwikkelt die alleen op de epileptische vuringen reageert, door hoge affiniteit voor inactieve kanalen.
  • De stoffen Gabapentine en pregabaline werken op het calcium kanaal, wat is de werking?
    Ze zorgen dat calcium niet makkelijk het kanaal door kan stromen omdat ze op alpha2 inspelen (kelpje op het kanaal wat het kanaal blokkeert door deze stoffen)
  • Alpha1 heeft veel verschillende vormen, waardoor het zich uit in andere functies, dit uit in een ander type stroom (l-type, N-type etc). Low voltage activated kanalen=LVA. 
  • Retigabine werkt op kaliumkanalen en leidt tot minder exciteerbaarheid, door welke 3 dingen?
    1. Kalium kanalen gaan meer open
    2. Beïnvloedt de M-current van Kv7 subunits
    3. Verschuiving van activatie in de richting van hyperpolarizatie--> grotere kalium stroom bij rust membraanpotentiaal
  • Er bestaan geen selectieve glutamaat antagonisten voor behandeling van epilepsie. Wel anti-epileptica die effect kunnen hebben. Zie afbeelding. Sinds kort ook een nieuwe die selectief is, Perampanel. Deze stof lijkt te werken op de AMPA receptoren
  • Bij non-competitieve inhibitie van AMPA receptoren door anti-epileptica (perampanel) kan glutamaat binden aan de receptor maar gaat het kanaal niet open
  • Wat is het nadeel van perampanel (wat op de AMPA receptoren werkt in kaliumkanalen)?
    Als je alle AMPA receptoren gaat remmen in het brein is dit niet goed. Dit zorgt voor duizeligheid, verwardheid en coördinatieproblemen
    Smalle therapeutische range: bij kleine dosis doet het niks, bij iets grotere dosis wordt het al snel toxisch.
  • Wat is er speciaal aan de TARPgamma8 eiwit van AMPA receptoren?
    Deze eiwitten hebben selectieve expressie, namelijk alleen in de hippocampus. Hierdoor kan er een medicijn worden gevonden die alleen werkt op deze eiwitten zodat niet de AMPA receptoren in het hele brein worden geremd.
Read the full summary
This summary. +380.000 other summaries. A unique study tool. A rehearsal system for this summary. Studycoaching with videos.