Doel vak

• Parate kennis en inzicht verkrijgen in ziekten en de systematische
classificatie daarvan
• Inzicht en kennis verkrijgen in regelmechanismen van cel- en
weefselgroei in fysiologische en pathologische processen
• Inzicht en kennis verkrijgen in immunopathologie
• Inzicht en kennis verkrijgen van pathofysiologische processen zoals
bijvoorbeeld trombosering en infarcering
• Inzicht en kennis verkrijgen van de etiologie, epidemiologie en
registratie van kanker, de betrokken extracellulaire factoren alsmede de
moleculaire en cellulaire mechanismen die hieraan ten grondslag liggen
• Kennis verkrijgen van de gehanteerde diagnose- en behandel- technieken
bij kanker, en de recente ontwikkelingen in het kankeronderzoek
• Kennis verkrijgen van ziekten van organen, waaronder de belangrijkste
ziekten van orgaansystemen zoals hart, longen en hersenen
• Het ontwikkelen van competenties: biomedische kennis,
wetenschappelijk inzicht, communicatie, presentatie, samenwerking en
organisatie

Inhoud vak

Week 1: Algemene pathologische principes en mechanismen, zoals
celschade, -dood, –herstel, ontsteking, trombose, infarct en shock.
Week 2: Veel voorkomende ziekteprocessen van het immuunsysteem, hart en
longen.
Week 3: Deeltoets. Cellulaire en moleculaire mechanismen van het
ontstaan van kanker. Epidemiologie, registratie en preventie van kanker.
Nieuwe experimentele diagnostische en -therapeutische ontwikkelingen.
Seminars over de klinische aspecten alsmede de meer basale aspecten van
het huidige beleid en kankeronderzoek.
Week 4-5: Integratie tussen oncologie en pathologie aan de hand van o.a.
het hematopoïetische en lymphoïde systeem, gastrointestinale systeem,
zenuwstelsel en urogenitale stelsel met nadruk op de betrokken
genetische, celbiologische en immunologische processen.
Verplichte practica zijn macroscopie en (digitale) microscopie van
organen en ziektes alsmede moleculaire analyses t.b.v. oncologisch
onderzoek. Facultatief zijn een bezoek aan de afdeling en een bezoek aan
het Leids Anatomisch museum. Tevens zal in kleine groepjes een
presentatie worden voorbereid en gegeven over een aantal
biomaatschappelijke onderwerpen. Hiermee kan 0,5 bonuspunt voor het
eindcijfer verdiend worden.

Pathologie – begrippen

- Pathologie: bestudeert de structurele en functionele veranderingen in cellen, weefsels en organen bij ziekte.

- Etiologie: de oorzaak van een ziekte. Dit kan intrinsiek/genetisch of extrinsiek/verworven zijn.

- Pathogenese: de ontstaanswijze van de ziekte, in een sequentie van gebeurtenissen.

- Morfologie: structurele veranderingen in cellen en weefsels

- Pathofysiologie: het effect van de ziekte op het functioneren van de aangedane cellen/weefsels.

- Hyperplasie: toename van het aantal cellen

- Hypertrofie: toename van de grootte van de cellen

- Atrofie: afname van de grootte van de cellen. Gaat vaak gepaard met afname van het aantal cellen.

- Metaplasie: verandering van het weefsel waarbij het ene celtype door het andere wordt vervangen.

Hyperplasie: kan plaatsvinden als de cel in staat is zich te delen.

- Fysiologisch: veroorzaakt door een toegenomen lokale productie van groeifactoren, toename van

groeifactorreceptoren of activatie van intracellulaire signalering. Naast de proliferatie van bestaande cellen worden

ook nieuwe cellen uit stamcellen ontwikkeld.

o Hormonaal: vergroot de capaciteit van een weefsel als dat nodig is. Bv de baarmoeder tijdens zwangerschap en

borsten tijdens de puberteit.

o Compensatoir: na grote schade aan of resectie van een weefsel.

- Pathologisch: veroorzaakt door excessieve hormonale stimulatie of een teveel aan groeifactoren. Hyperplasie

onderscheidt zich van kanker doordat er door mechanismen wel controle wordt uitgeoefend. In hyperplastische

weefsels kan wel gemakkelijker kanker ontstaan. Het is belangrijk bij wondheling en ook bij virale infecties.

Hypertrofie: veroorzaakt door een toename van celcomponenten, niet door celzwelling. Het ontstaat bij toegenomen

vraag (bv als spieren meer worden gebruikt) of specifieke hormonale stimulatie (bij zwangerschap (oestrogeen) en

lactatie (prolactine)).

Mechanisme: bepaalde genen worden aangezet waardoor synthese van eiwitten plaatsvindt. In het hart zijn er

mechanische triggers (rek) en trofische triggers (groeifactoren, vaso-actieve stoffen) die voor hypertrofie zorgen.

Atrofie:

- Fysiologisch: tijdens de embryonale ontwikkeling.

- Pathologisch: de meest voorkomende oorzaken:

o Inactiviteitsatrofie: bv bij gebroken been

o Denervatieatrofie: door schade aan zenuwen

o Ischemische atrofie: door bv trombose

o Marantische atrofie: bij ondervoeding en bij afwezigheid van vetweefsel worden spieren als energiebron gebruikt

(cachexia).

o Verlies van trofische endocriene stimulatie: bv afname van oestrogeen na menopauze

o Seniele atrofie: vooral hart en hersenen

o Drukatrofie: bv een tumor die op andere weefsels drukt.

- De cellulaire veranderingen zijn gelijk; er treedt een afname van celcomponenten (mitochondria, ER) op. Atrofie kan

doorgaan tot cellen beschadigd raken en dood gaan.

- Mechanisme: de disbalans tussen eiwitsynthese en –degradatie. Degradatie wordt veroorzaakt door lysosomen, dmv

het ubiquitine-proteasoom-complex en hormonen. Bij atrofie komt vaak een toename van autofagische vacuolen voor;

dit zijn vacuolen met celcompenten die vernietigd gaan worden door de lysosomen.

Metaplasie: een celtype wordt vervangen door een ander celtype dat beter functioneert in een bepaalde stresssituatie.

Het ontstaat door herprogrammering van stamcellen of ongedifferentieerde weefselcellen o.i.v. cytokines en

groeifactoren. Voorbeelden:

- In de luchtwegen veranderd bij rokers vaak het epitheel van columnair naar squamous. Dit laatste kan beter tegen de

irritatie; een nadeel is dat de mucussecretie dan ontbreekt.

- Barrett-oesophagus: verandering van squamous naar columnair bij reflux

- Connective tissue metaplasia: de vorming van kraakbeen of vetweefsel in weefsel dat dat normaliter niet bevatten.

Celbeschadiging: reversibel (als de stimulus weggehaald wordt) of irreversibel (wat kan leiden tot necrose of apoptose).

- Oorzaken

o Zuurstofverlies: hypoxie (te weinig zuurstof) of ischemie (verlies van bloedvoorziening waardoor te weinig

zuurstof). Ischemische weefsels worden sneller en erger beschadigd dan hypoxische. Afhankelijk van de ernst

van de hypoxie passen de cellen zich aan, beschadigen ze of gaan ze dood.

o Fysische: traumata, hitte of elektrische schok.

o Chemische oorzaken en drugs: bv glucose, zout, zuurstof, gif, alcohol, drugs.

o Infectieuze oorzaken: bacteriën, schimmels etc.

o Immunologische reacties

o Genetische oorzaken: bv Down syndroom of sikkelcelanemie.

o Voeding: bv anorexia of teveel voeding

- Biochemische mechanismen: de reactie van de cel hangt af van het type beschadiging, de ernst en tijdsduur. De

consequenties voor de cel hangen af van het type cel en de aanpasmogelijkheden. Celbeschadiging heeft effect op

één van de essentiële celcomponenten: aerobische respiratie, celmembraan, eiwitsynthese, het sytosklet en het DNA.

De volgende mechanismen zorgen voor celbeschadiging:

o Tekort aan ATP: ATP is essentieel voor de meeste processen in de cel en wordt verkregen via oxidatieve

fosforylering of glycolyse. Tekort aan ATP ontstaat bij hypoxie en chemische beschadiging en heeft de volgende

effecten:

Afname van de Na/K-pomp waardoor Na zich ophoopt in de cel en K buiten de cel  celzwelling en dilatatie

van ER

Anaerobe glycolyse neemt toe, de glycogeenvoorraad raakt op en melkzuur hoopt zich op

Ca-pomp werkt niet meer  influx Ca  schade

Ribosomen laten los  afname eiwitsynthese

Eiwitten wordt niet goed opgevouwen  schade

o Schade aan de mitochondriën: door te veel Ca in de cel, oxidatieve stress, afbraak van fosfolipiden en

ophoping van vrije vetzuren. Als reactie op de schade wordt in het binnenste membraan een mitochondriale

permeabiliteit transitie gevormd (kanaaltje) wat slecht is voor het membraanpotentiaal. Er lekt ook cytochroom c

in het cytosol.

o Influx van extracellulair calcium: door ischemie neemt de concentratie Ca in het cytoplasma toe en wordt de

Ca uit de mitochondria en ER vrijgelaten. Hierdoor worden bepaalde enzymen geactiveerd (ATPase,

fosfolipase, protease en endonuclease) die resp. ATP, fosfolipiden, mebraan- en cytoskeleteiwitten en

DNA/chromatine afbreken. Ook wordt de permeabiliteit van de mitochondriën vergroot en wordt apoptose

geïnduceerd.

o Accumulatie van vrije radicalen (oxidatieve stress): bij de mitochondriale ademhaling ontstaan bijproducten,

reactive oxygen species (ROS) of vrije radicalen. Als deze niet op tijd op worden geruimd ontstaat oxidatieve

stress en celbeschadiging. Vrije radicalen kunnen op de volgende manier ontstaan:

Absorptie van straling

Enzymatische metabolisme van chemicaliën en drugs

Reacties die tijdens normaal metabolisme plaatsvinden; er ontstaat dan O2-, H2O2 en OH.

Metalen zoals ijzer en koper

Stikstofoxide

Reacties van de cel:

Lipiden peroxidatie: van membranen waardoor peroxiden ontstaan die ook weer schadelijk voor de cel zijn.

Oxidatieve modificatie van eiwitten: eiwitten worden geoxideeerd of gedegradeerd door proteasomen.

Beschadiging van DNA

Vrije radicalen verdwijnen meestal spontaan weer. Als dat niet het geval is, is er een aantal systemen:

Antioxidanten: blokkeren de vorming of de activatie of beperken de schade. Bv vitamine E en A.

De binding van transporteiwitten aan ijzer en koper

Enzymen zoals catalase (breekt H2O2 af), superoxide dismutase (breekt superoxide (OH) af tot H2O) en

glutathione peroxidase.

o Defecten in de membraanpermeabiliteit: membraanschade kan ontstaan een tekort aan ATP of door activiteit

van fosfolipase, maar kan ook direct beschadigen door:

Disfunctie van mitochondriën: hierdoor neemt de fosfolipidensynthese af wat gevolgen heeft voor alle

membranen. Tegelijkertijd wordt door toegenomen Ca in de cel fosfolipase geactiveerd (zie hierboven).

Verlies van fosfolipiden

Abnormaliteiten in het cytoskelet: door toename van Ca ( activatie proteasen)

ROS

Afbraakproducten van vetten: deze hebben een oplossend effect op membranen.

Gevolgen van membraanschade zijn het verlies van de osmotische balans en het verlies van eiwitten, enzymen,

metabolieten (welke weer nodig zijn voor de productie van ATP). Schade aan lysosoommembranen leidt tot het

lekken en de activatie van de enzymen in het cytoplasma  enzymatische digestie.

- Reversibele en irreversibele celbeschadiging: tot op zekere hoogte kan de cel regenereren als de beschadigende

stimulus wegvalt. Als de stimulus niet stopt leidt dit tot irreversibele schade: schade aan membranen, zwelling van

lysosomen, vacuolisatie van mitochondria (minder ATP), extracellulair Ca in de cel, verlies van eiwitten en

metabolieten etc. Twee kenmerken van irreversibele schade zijn:

o Het onvermogen om disfunctie van mitochondria op te heffen en

o De ontwikkeling van storing in de membraanfunctie

Het lekken van eiwitten en enzymen bij celschade kan terug worden gezien in het bloed (bv troponine bij hartinfarct).

Reversibele schade kan een aantal kenmerken hebben die herkenbaar zijn onder de microscoop:

o Celzwelling: als de cel de ionen- en vloeistof homeostase niet kan behouden door membraanschade

o ‘Fatty Change’: bij hypoxische of toxische beschadiging; gekenmerkt door vetvacuolen in het cytoplasma.

o Veranderingen in het plasmamembraan en mitochondriën, gedilateerd ER en veranderingen in de kern.

- Necrose: necrose is het resultaat van denaturatie van intracellulaire eiwitten en enzymatische digestie van de cel. De

enzymen hiervoor komen uit de lysosomen van de cel zelf (autolysis) of uit de lysosomen van leukocyten tijdens een

ontsteking. Morfologische kenmerken:

o Toename aantal eosinofielen

o Vacuolen in het cytoplasma

o Calcificatie van dode cellen, vervangen van dode cellen door myeline figuren

o Nucleaire veranderingen: karyolysis (basofielen van de chromatine vervaagd), pyknosis (krimping van de kern,

toename van basofielen), karyorrhexis (fragmentatie van de nucleus).

Vier soorten necrose:

o Coagulatieve: de cel blijft nog enkele dagen ‘intact’ door dat de acidose ook de enzymen blokkeert die voor de

proteolyse van de cel zorgen. Uiteindelijk wordt de cel wel gefragmenteerd en gefagocyteerd door leukocyten. Bv

hartinfarct.

o Liquefactieve: de cel wordt compleet verteerd en het weefsel wordt vervangen door een vloeibare visceuze

massa. Bv bij bacteriële of schimmelinfecties. Grangreneuze necrose: door verminderd bloedtoevoer

o Caseuze: het weefsel krijgt een kaasachtig, wit uiterlijk. Bij TBC.

o Vetnecrose: vetdestructie door geactiveerde pancreatische lipasen bij acute pancreatitis.

- Voorbeelden van celbeschading en necrose:

o Ischemie en hypoxie: Hypoxie houdt in dat er verminderd zuurstof aanwezig is; bij ischemie is er een

verminderde bloedstroom door een obstructie. In contrast met ischemie kan bij hypoxie glycolyse lang doorgaan

omdat de voedingsstoffen hiervoor beschikbaar blijven; bij ischemie raken deze snel uitgeput. Bij ischemie

gebeurt het volgende:

Geen oxidatieve fosforylering meer waardoor minder ATP  disfunctie van de Na/K-pomp

Verlies van glycogeen

Afname van eiwitsynthese

Schade aan het cytoskelet

Mitochondria zijn gezwollen, het ER gedilateerd

Dit is allemaal reversibel, maar als de ischemie niet ophoudt beschadigen de membranen, zwellen de lysosomen

en ontstaat er een influx van Ca de cel in  necrose of apoptose.

o Ischemie-reperfusie beschadiging: als de bloedstroom hersteld wordt kan de schade soms groter worden. Dit

komt door:

Toegenomen generatie van zuurstof vrije radicalen

ROS zorgen voor mitochondriale permeabiliteit transitie

Ontsteking

Activatie van het complementsysteem

o Chemische beschadiging: sommige chemicaliën handelen direct door te combineren met een celcomponent; de

grootste schade is dus ook in cellen die de chemicaliën gebruiken, absorberen, afscheiden of concentreren.

Andere chemicaliën moeten geactiveerd worden tot toxische metabolieten.

Apoptose: geprogrammeerde celdood waarbij de celinhoud niet uit de cel lekt en dus geen ontstekingsreactie ontstaat.

- Oorzaken:

Fysiologisch:

o Cellen tijdens de embryogenese

o Hormoon-afhankelijk, bv tijdens de menstruatie

o In prolifererende celpopulaties, om excessieve celgroei tegen te gaan

o Neutrofielen na een ontstekingsproces en lymfocyten na een immuunreactie

o Eliminatie van mogelijk schadelijke lymfocyten

o Geïnduceerd door cytotoxische T-cellen (virussen en tumorcellen)

Pathologisch:

o Als eliminatie van de cel beter is dan het riskeren van een mutatie door beschadigd DNA. Bv bij straling of

cytostatica.

o Door virale ziekten

o Na obstructie (zoals in pancreas in nieren)

o In tumoren

o In situaties waarin ook necrose plaatsvindt.

Morfologie:

o Krimpen van de cel

o Condensatie van chromatine

o Vorming van cytoplasmatische ‘blebs’ en apoptotische lichamen

o Fagocytose, meestal door macrofagen

- Biochemische mechanismen:

o Het klieven van eiwitten door caspasen, die wel eerst geactiveerd moeten worden

o Afbraak van DNA

o Herkenning door fagocyten: apoptotische cellen presenteren fosfofatidylserine in de buitenste laag van hun

membraan doordat de fosfolipiden ‘geflipflopt’ zijn. Hierdoor worden de apoptotische cellen herkend voordat de

cel lekt.

- Mechanismen van apoptose: er zijn speciale genen geïndentificeerd die apotose remmen of stimuleren (ced

genen). Er zijn twee verschillende manieren waarop apoptose verloopt:

o Extrinsiek: death-receptors (bv TNF type 1 of FAS) binden een ligand waarna FADD zich bindt en pro-caspase-

8/10 omgezet wordt in caspase-8/10. Deze stap wordt geinhibeerd door FLIP.

o Intrinsiek: o.a. groeifactoren stimuleren stimuleren de productie van Bcl-2, anti-apoptotische eiwitten uit de

mitochondriën en cytoplasma. Bij stress wordt Bcl-2 vervangen door de pro-apoptotische Bax/Bak/Bim waardoor

de permeabiliteit van het membraan van de mitochondriën wordt vergroot en een aantal eiwitten uitlekt. Één

daarvan is cytochroom c, dit eiwit activeert caspase-9.

De caspasen zorgen voor de afbraak van de cel en de fagocyten ruimen de cel op.

- Voorbeelden van apoptose

o Bij verlies van groeifactoren; intrinsiek

o DNA-schade: hierbij vindt accumulatie van het het tumor-suppressor gen p-53 plaats waardoor de celcyclus stopt

en het DNA tijd heeft om zich te repareren. Als de reparatie niet lukt induceert p-53 apoptose.

o Apoptose geïnduceerd door TNF-receptoren. TNF bindt zich aan TNFR1 waarna TRADD (Tnf Receptor

Associated Death Domain) zich aan dit complex bindt. TRADD bindt aan FADD  apoptose. TNF activeert via

het eiwit TRAF ook NF-??, dat celoverleving stimuleert. Afhankelijk van het eiwit dat TNF bindt (TRADD of TRAF)

overleeft de cel of treedt apoptose op.

o Cytotoxische T-cellen scheiden, als ze een antigeen herkennen, perforine uit. Hierdoor komt de protease

granzyme B de cel binnen en worden caspasen geactiveerd.

Disregulatie van apoptose kan leiden tot twee groepen ziekten:

1. Defecte apoptose met toenemende celoverleving. Dit leidt tot kanker en auto-immuunziektes

2. Toegenomen apoptose en celdood. Hiertoe behoren neurodegeneratieve ziektes, ischemische beschadiging (bv

hartinfarct) en dood van virus-geinfecteerde cellen.

De reactie van de cel op beschadiging

- Lysosomaal catabolisme. Primaire lysosomen zijn intracellulaire organellen met enzymen; als deze fuseren met

vacuolen met materiaal dat verteerd moet worden zijn het secundaire lysosomen of fagolysosomen.

o Heterofagie: lysosomale digestie van extracellulair materiaal. Extracellulair materiaal wordt via endocytosis

(pinocytosis of fagocytosis) opgenomen in de cel en in een vacuole ‘gestopt’; het heet dan een fagosoom. Hierna

fuseert het met een lysosoom en wordt het materiaal gedigesteerd. Vooral bij neutrofielen en macrofagen.

o Autofagie: lysosomale digestie van de celcomponenten van de cel zelf. Het materiaal wordt in een autofagische

vacuole gestopt en fuseert met lysosomen tot een autofagolysosoom.

Materiaal dat niet kan worden gedigesteerd (zoals sommige lipiden, maar ook lipofuscine of tattoos) blijft als residual

body achter of wordt geexocyteerd.

- Hypertrofie van glad ER: glad ER is betrokken bij het metabolisme van chemicaliën en als het ER hieraan wordt

blootgesteld zal er hypertrofie optreden. Dit geldt bijvoorbeeld bij medicijnen waarbij een steeds hogere dosis nodig is.

Cellen die aan één stof ‘gewend’ zijn hebben een toegenomen capaciteit om andere stoffen te verwerken.

- Veranderingen in de mitochondriën: bij hypertrofie en atrofie zijn er meer/minder mitochondria. Mitochondria

kunnen ook andere vormen aannemen, bv bij alcoholisme worden ze heel groot met abnormale vormen

(megamitochondria).

- Cytoskelet:

o Dunne filamenten: essentieel voor de migratie van leukocyten en het uitvoeren van fagocytose. Sommige toxines

en medicijnen hebben effect op deze filamenten

o Microtubuli: zorgen voor de beweging van sperma en cilia en zijn ook essentieel voor de celdeling en voor de

migratie van leukocyten en het uitvoeren van fagocytose.

o Intermediaire filamenten: organiseren het cytoplasma en beschermen de cel tegen druk

Cytoskelet-eiwitten zijn ook verbonden aan receptoren, zoals lymfocytreceptoren.

Intracellulaire accumulaties: er zijn drie soorten accumulaties:

1. Een teveel aan normale celinhoud

2. Een exogeen of endogeen product

3. Een pigment

De stoffen hopen zich op doordat niet alles gemetaboliseerd kan worden of door een defect in metabolisme, transport of

secretie.

- Lipiden

o Steatose/fatty change: accumulatie van triglyceriden, vooral in de lever (alcoholmisbruik) maar ook in hart,

spieren en nieren. Het komt door een defect in de sequentie van vrije vetzuur tot lipoproteïne. Bij ernstige

steatose kan de celfunctie aangetast worden. Morfologie: heldere vacuolen

o Cholesterol:

Atherosclerose: schuimcellen samen met gladde spiercellen en macrofagen in atherosclerotische plaques.

Xanthomas: intracellulaire accumulatie van cholesterol in macrofagen

Ontsteking en necrose: bij ontsteking zijn vaak schuimige macrofagen aanwezig die cholesterol hebben

gefagocyteerd.

Cholesterolosis: accumulatie van macrofagen met cholesterol in de galblaas.

Niemann-Pick disease type C: accumulatie van cholesterol.

- Eiwitten: ronde ‘droplets’ of vacuoles in het cytoplasma. Verschillende oorzaken:

o In de proximale renale tubuli: bij proteinurie worden eiwiitten geresorbeerd in vesikels die fuseren met

lysosomen.

o Excessieve productie van normale eiwitten bij de productie van immunoglobulines

o Defect in het vouwen van eiwitten: bij het vouwen ontstaan intermediaire eiwitten die gestabiliseerd worden

door chaperones; als het vouwen dan nog niet lukt zorgen de chaperones ervoor dat de eiwitten gemakkelijk

worden opgeruimd door proteasomen, nadat het is gemarkeerd door het eiwit ubiquitine. Een defect in het

vouwen kan door de volgende oorzaken tot een ziekte leiden:

Het leidt tot defect intracellulair transport en secretie van belangrijke eiwitten. Bij ?1-antitrypsine

deficiëntie gaat het vouwen veel langzamer en hopen de intermediare eiwitten zicht op in het ER van de

lever. Bij CF verliezen de eiwitten hun functie door verkeerd vouwen.

Incorrect gevouwen eiwitten leiden in het ER tot de unfolded protein response: het aantal chaperones

neemt toe, eiwittranslatie gaat langzamer en caspasen worden geactiveerd ( celdood) als het verkeerd

vouwen niet ophoudt.

Aggregatie van abnormale eiwitten waardoor normale functies worden verstoord.

- Verandering in hyaline: intra- of extracellulaire veranderingen waardoor het weefsel een homogeen, glazig en roze

uiterlijk krijgt. Het representeert niet een bepaalde accumulatie.

- Glycogeen: glygoceen ziet er uit als heldere vacuolen in het cytoplasma. Bij DM bevindt zich ook glycogeen in de

nieren, lever en ?-cellen van de pancreas.

- Pigment:

o Exogeen: koolstof (door luchtvervuiling) waardoor longen en lymfeknopen zwart worden (anthracosis). Bij

tatoeages wordt de inkt gefagocyteerd door macrofagen van de huid die vervolgens het hele leven blijven

zitten.

o Endogeen:

Lipofuscine: verouderingspigment dat bestaat uit lipiden en fosfolipiden, geel/bruin, een teken van vrije

radicalenbeschadiging en lipide peroxidatie. Vooral bij oudere mensen en bij kankercachexia.

Melanine: bruin/zwart, niet van hemoglobine afkomstig

Hemosiderine: van Hb afkomstig, goud/geel/bruin, in deze vorm wordt ijzer in cellen opgeslagen als er

teveel aanwezig is (normaal is het opslagen als ferritine). Te veel ijzer wordt veroorzaakt door bloedingen

en bv bij een blauwe plek. Bij hemosiderosis is er continu te veel ijzer door dieet, verkeerd gebruik van

ijzer, anemie of bloedtransfusies.

Bilirubine: afkomstig van Hb, in gal.

Pathologische calcificatie

- Dystrofische calcificatie: in necrotische weefsele, bij atherosclerose en beschadigde hartkleppen. Pathogenesis: de

initiatie begint intracellulair in de mitochondria van dode cellen die Ca accumuleren en extracellulair in vesikels met

fosfolipiden. Vervolgens vindt er propagatie plaats, afhankelijk van de concentratie Ca en PO4 en de aanwezigheid

van remmende eiwitten.

- Metastatische calcificatie: bij hypercalciëmie door: toename van PTH-secretie ( botresorptie), vernietiging van

botweefsel (bij tumoren/metastasen), vitamine D-deficiënties of nierfalen.

Cellulaire veroudering:

- Structurele en biochemische veranderingen:

o Afname oxidatieve fosforylering

o Afname synthese eiwitten, receptoren, nucleïnezuren etc.

o Afname capaciteit reparatie DNA-schade en opname voedingsstoffen

o Accumulatie lipofuscine

o Oxidatieve schade, advanced glycation end products en abnormaal gevouwen eiwitten

- Oudere cellen kunnen zich minder vaak delen; alle cellen eindigen in een staat waarin ze niet meer kunnen delen.

- Telomeren (TTAGGG) zitten aan het eind van de chromosomen en zorgen ervoor dat de replicatie voltooid wordt en

dat chromosomen niet fuseren.

- End replication problem: het laatste deel van de telomeer wordt niet gekopieerd waardoor ze steeds iets korter

worden. Daarvoor voegt telomerase nucleotiden toe. Telomerase zit alleen in stam- en kiemcellen.

- Genen die het proces beïnvloeden: in ieder geval de IGF-1 receptor

- Accumulatie van metabolische en genetische schade: door ROS, zuurstofradicalen etc. DNA kan wel gerepareerd

worden. Bij het Werner syndroom is er een defect in DNA helicase (eiwit betrokken bij replicatie en reparatie)

waardoor DNA-schade niet gerepareerd wordt en patiënten veel sneller oud worden.